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主题:肢带型进行性肌肉萎缩症简介

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肢带型进行性肌肉萎缩症简介  发贴心情 Post By:2002/4/21 16:54:07

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  发贴心情 Post By:2004/8/10 7:25:26

加拿大已经在动物身上实验成功。相信不久就会在我们人身上获得成功

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  发贴心情 Post By:2004/8/10 7:26:58

一、面-肩-肱型肌营养不良症

面-肩-肱型肌营养不良症(简称FSHD), 又称Landousy-Dejerine型肌营养不良症,是常染色体显性遗传肌肉病,发病率1/20000,,临床上以选择性侵犯面肌、肩带肌和上臂肌为特征,并可逐渐侵犯盆带肌、腹肌、足背屈肌等,患肌不对称受累明显。一般到20岁时的外显率为95%,存在生殖系和/或体系嵌合现象(即表型正常的亲代有一个以上的患病子女)。由于致病基因未外显或生殖系和/或体系嵌合现象,临床上可能出现隐性遗传的假象。本病发展缓慢,一般不影响病人寿命,但15%~20%的病人最终须坐轮椅,对病人的生活质量影响很大。

FSHD临床表现变异很大。发病年龄从婴儿期至老年期不等,大多数病人10~20岁发病。病情严重程度在家族内和家族间变异很大。有研究表明散发病人发病年龄比有家族史者小,病情也更重,在同一家族内有遗传早现现象(即发病年龄逐代提前,病情逐代加重)。病情进展快慢不一,慢者终生生活可自理,快者青年时期即须坐轮椅。临床上除骨骼肌受累外,还有视网膜血管病变(Coat's综合症),听力下降(高频音4000~6000HZ听力下降),智力发育迟缓等表现,尤 以早发型患者多见。心肌受累少见。血清肌酶轻中度升高或正常,肌电图提示肌源性损害,肌活检常见肌纤维大小不一,小成角纤维(主要为2c型纤维),结缔组织增生,偶见肌坏死,且炎性改变是FSHD常见的组织学特征。

1. 基因定位

Wijmenga等于1990年利用微卫星DNA标记Mfd22(D4S171)对10个荷兰的FSHD家系进行连锁分析将FSHD基因定位于4号染色体,并于1991年利用数目可变的串联重复序列(VNTR)位点D4S139等通过多位点连锁分析和原位杂交将该基因进一步定位于4q35-qter。随后国际FSHD协会在6个试验室对65个FSHD家系的3078份样本进行连锁分析得出4q35区域最可能的遗传顺序为着丝点-D4S171-F11-D4S163-D4S139-FSHD-端粒。随着研究的深入,到1993年已在FSHD基因附近发现十几种高度多态的DNA侧翼标记。

Winokur等通过对来自HHW416细胞株(为只含人类4号染色体的人-仓鼠体细胞杂交细胞株)的134个克隆进行放射性杂交分析构建了4q35的物理图谱,确定了4q35区域15个位点(包括基因、多态位点、单态位点)的可能顺序为着丝点-IRF2-ANT1-D4S171-FXI-KLK3-D4S254-D4S187-D4S130-HSPCAL2-D4F70S3-D4S184-D4S273-D4S139-D4F35S1-D4S809-FSHD-端粒。但有2%以下的FSHD基因不位于4q35,说明本病具有遗传异质性,但其基因至今未被确切定位。

2. 分子生物学诊断方法

Wijmenga等于1992年以质粒亚克隆P13E-11为探针(探测位点为D4F104S1)对10个荷兰家系和6个散发病人进行Southern印迹杂交发现了与FSHD有关的DNA重组,其特点是具有比正常人短的EcoRI多态片段,从而开创了FSHD病人的分子生物学诊断方法。进而发现与FSHD有关的DNA重组是由于3.2kb患联重复序列(该序列可被KpnI识别并切割,也称KpnI序列或D4Z4)呈不同整数倍缺失所致,正常人通常为50-320kb,而FSHD病人通常为10-28kb,且在同一家系内3.2kb串联重复序列缺失拷贝数是一致的。但Bakker等于1995年发现该探针探测到的短于正常的EcoRI片段也可来自10q26,从而使FSHD的分子生物学诊断方法受到挑战。这一问题不久就被Deidda等解决了。他们发现限制性内切酶BlnI,对来自4q35和10q26的经过EcoRI消化的同源序列有不同切点,它可降解来自10q26的片段而使来自4q35的片段仅比单纯用EcoRI时减少3kb,从而使FSHD分子生物学诊断方法的敏感性和特异性大大提高。Upadhyaya等对该法进行评价,他们以35kb为界(FSHD患者的EcoRI/BlnI双重消化片段通常介于10-34kb之间,正常人通常介于50-320kb之间),表明这一方法的灵敏度达94.6%(95%置信区间89.2%~97.8%),特异度近于100%(95%置信区间98.2%~100%)。因此虽然FSHD基因尚未被分离出来,但以EcoRI/BlnI双重消化DNA,再以P13E-11为探针进行Southern印迹杂交,是一有价值的诊断和产前诊断方法。Cacurri等,又发现4qter和10qter序列的高度同源性使二者易于发生染色体易位,而以Tru9I/BlnI双重消化DNA,再以克隆的KpnI序列为探针,可检测出发生部分易位的病人,从而进一步解决了4qter与10qter存在同源序列的问题。 樊绮诗等应用蛋白质印迹技术对临床诊断为MD的患者进行抗肌营养不良蛋白、α-sarcoglycan和γ-sarcoglycan检测,结果首次在中国人群中检测出由于α-和γ-sarcoglycan缺陷而致的常染色体连锁遗传性肢带型肌营养不良症2例,检测出由于抗肌营养不良蛋白缺陷而致的DMD2例。结论是肌营养不良症在临床症状、遗传模式等方面具有极不均一的特点。因此,直接检测致病基因的编码产物为临床诊断和分类提供直接和客观的依据。

3.发病机制 Winokur等1994年发现3.2kb串联重复序列包含在近端粒的异染色质内,从而提出FSHD基因的位置效应变异(position effect variegation,PEV)学说,即由于在近端粒的异染色质内,3.2kb串联重复序列拷贝数缺失可能影响邻近基因的表达。对该串联重复序列的进一步研究表明,每一拷贝的串联重复序列为3.3kb,由2个同源盒及2个重复序列Lsau和富含GC的低拷贝重复序列hhspm3组成,这两个重复序列均已知与位置效应变异现象有关,从而进一步支持PEV假说。但PEV假说不能解释同一家族内D4Z4缺失拷贝数相同而临床表现变异大的现象,这说明除了PEV外,还有其它机制在起作用。为了进一步了解D4Z4重复序列在FSHD中的作用,Clark等研究了该序列在其它物种中的保守性。他们发现与D4Z4密切相关的重复序列也存在于大猩猩和旧大陆猴子的与人4q35-qter同源的位点上,这说明该重复序列在进化中有重要作用,它有利于人类的生存。最近,Cacurri等提出不能排除4qter与10qter之间的部分染色体间易位在FSHD分子发病机制中的作用。因此,FSHD很可能是多种分子发病机制(包括调节序列突变)综合作用的结果。其发病机制的最终阐明有待FSHD基因的分离及其产物分析。

4.基因分离 分离FSHD基因的工作一直在进行,但至今尚未分离出。由于D4Z4重复序列缺失区无转录活性,又位于近端粒的异染色质内,因此寻求FSHD基因的目标由缺失区下游转向缺失区上游。Dentekom等于1996年从4q35区域分离到第一个侯选基因FRG1(FSHD Region Gene 1),它位于D4Z4重复序列上游约100kb处,属于多基因家族,其转录产物在胎盘、淋巴细胞、大脑和肌肉中均被探测到,长1042bp,含9个外显子,编码由258个氨基酸组成的蛋白质。但他们在FSHD病人中并未观察到该基因的转录受到抑制。因此,它是否是FSHD基因还有待于进一步研究。有人从两种脊椎动物和两种无脊椎动物中克隆出FRG1同源片段,发现它高度保守,它编码的蛋白含有Lipocalin序列结构域,可能是一转运蛋白。 5.表型-基因型关系 虽然FSHD基因尚未分离出来,但FSHD病人D4Z4缺失拷贝数的不同在一定程度上可以解释病人在临床表现上的广泛变异性。有研究表明D4Z4缺失拷贝数越大(即片段越小),发病年龄越早,使用轮椅的时间也越早,散发病人(通常发病年龄更早,病情更重)的片段通常小于有家族史者。但有一点难于解释的是同一家族内片段大小一致,病情严重程度各异。这说明除了D4Z4缺失拷贝数在发病中起作用外,还有其它机制在起作用,这有待于FSHD基因的分离。此外,有研究表明FSHD有遗传早现现象,由于同一家族内缺失片段大小是一致的,故不能以动态突变来解释。 6.动物模型 FSHD动物模型的建立将有利于FSHD基因的分离及其产物的鉴定。Mathews等于1995年提出myd(myodystrophy)鼠可作为人类FSHD的动物模型,其8号染色体上的myd突变片段为人类4q的同源片段。Grewal等克隆出人FRG1基因并将其定位于小鼠8号染色体。他们进一步对myd鼠8号染色体进行高分辨率制图,发现了一个进化的染色体断裂点。他们对myd鼠8号染色体上的12个基因进行排序,发现其中8个在人类4q28-ter有同源序列,且在相当于人类4q35的MMU8区域的同源序列的顺序具有保守性。这一保守序列位于myd突变点近端,侧翼为与人类8q22同源的片段。在MMU8近端他们分离出一个300kb YAC(酵母人工染色体),内含FRG1和Pcml基因,二者分别在人类4q35和8q22上有同源片段。这一制图对FSHD基因的分离很有价值。 二、假肥大型肌营养不良 1985年Kunkle等确定了Duchenne型肌营养不良(DMD)基因定位于Xp21,1987年Hoffman等分离了DMD基因编码的蛋白质dystrophin。dystrophin基因具有8个组织特异性的启动子,编码不同类型的蛋白异构体。进一步研究发现了一组存在于细胞膜的骨架蛋白,称为dystrophin相关蛋白,包括dystroglycan复合体、sarcoglycans复合体、syntrophin复合体与dystrophin共同维系细胞膜的稳定。当dystrophin和dystrophin相关蛋白缺陷时可造成肌肉损害,称为抗肌萎缩蛋白病dystrophinopathy,包括假肥大型进行性肌营养不良、扩张型心肌病、甘油激酶缺陷病等。抗肌萎缩蛋白基因的移码突变可导致致死性的DMD,整码突变引起较为温和的BMD,约65%左右的DMD患者是由于DNA缺失所致。张成等通过对抗肌萎缩蛋白基因缺失热区的核苷酸顺序分析及蛋白的疏水性分析,提出AT富集区的同源顺序重组引起外显子的缺失,从而使蛋白的疏水性结构丢失而引起蛋白的空间结构改变,蛋白的抗牵拉功能丧失或通过抗肌萎缩蛋白相关蛋白的功能改变而产生DMD。也有认为在机械拉力的作用下,缺乏抗肌萎缩蛋白的肌膜破裂,引起细胞外液的Ca2+离子内流而致病。目前对DMD、Becker型肌营养不良(BMD)的基因缺失特点、基因与临床表型的关系、基因缺失机制进行了深入研究,成为神经肌肉病分子生物学研究成功的先导,并已逐步进入临床领域。应用同位素DNA印迹法杂交,缺失热点外显子的聚合酶链反应(PCR)分析进行基因诊断,其DNA印迹法杂交检出的缺失率为56.7%~63.0%,应用DMD基因缺失热点9对引物PCR分析,缺失型大宗病例的检出率为47.5%~49.6%。国内已应用定量PCR测定、短串联重复序列连锁分析检出DMD基因携带者,对经家谱分析及肌酸激酶(CK)确诊的肯定携带者可全部检出,对19例可疑携带者中11例肯定为携带者。并开展了缺失型的产前诊断,已作了多例产前诊断。但是,对于点突变型DMD的诊断,虽有报道,尚缺乏系统的研究,今后仍需研究简单实用的技术,检出占30%的点突变病例。因此,dystrophin蛋白的测定,不仅可以区别严重程度大不相同的DMD和BMD,也可以使以心肌病为主要表现的这类疾病得到诊断。

三、肢带型肌营养不良

肢带型肌营养不良(LGMD)包括不同性质的疾病,传统将其称为肢带型综合征。近年来发现dystrophin相关蛋白存在不同的复合体,具有维系细胞膜稳定的功能,这些蛋白与肢带型肌营养不良不同类型有关,国外报道的家族病例根据dystrophin相关蛋白及关连蛋白复合体的关系已经确定了11个类型。 常染色体显性遗传LGMD为Ⅰ型,可分为ⅠA、ⅠB、ⅠC三型,ⅠA型基因定位于5q22.3~31.3,其编码蛋白质尚不清楚;ⅠB型基因定位于1q11~21,有β-1laminin缺陷;ⅠC型基因定位于染色体3q25,编码凹陷蛋白3(caveolin 3)。 常染色体隐性遗传LGMD称为Ⅱ型,可分为肌聚糖病(sarcoglycanopathy),ⅡC、ⅡE、ⅡF,calpain缺陷病ⅡA,dysferlin缺陷病ⅡB以及telethonin缺陷病ⅡG,另有ⅡH型共11型,各个型均具有不同的基因定位,不同的蛋白缺陷,临床表现也存在差异。国内已经开展了肌聚糖α、β、γ、δ抗体免疫组织化学研究,并报道了ⅡC型和ⅡF型LGMD。

四、治疗

1. 西医治疗

(1)药物治疗 Kissel等用舒喘宁缓释剂治疗FSHD,每次4mg,每日2次;一周后增至每次8mg,每日2次,对15个FSHD病人治疗3个月,通过双重能量X线吸收仪(DEXA)测定肌肉体积、脂肪含量和肢体体积,以徒走肌力试验(MMT)和最大自主等长收缩试验(MVICT)评价肌力,发现病人的肌肉体积明显增加,肌力增强。目前MDA应用庆大霉素或其它氨基糖甙类抗生素,使DMD细胞“忽视”终止密码,从而使dystrophin重新表达。 (2)基因治疗 2000年底,法国匹兹堡大学研究人员构建出一种小于4.2kb的微型dystrophin基因,可装载入腺病毒相关病毒载体,导入mdx鼠肌细胞,用于治疗DMD。结果表明,该转移系统可长期维持具有治疗意义的dystrophin蛋白表达,并可修复DAP的功能,对幼鼠及成年鼠同样有效,且未见免疫排斥作用。 (3)基因替代治疗 将截短的Utrphin微基因(6q24)转入dystrophin/Utrphin双缺陷鼠模型(dko),能阻止dko的肌营养不良表型加重;可用来治疗DMD。 (4)细胞治疗 静脉内注射正常造血干细胞或肌肉来源的干细胞,可使mdx大鼠造血功能重建,并部分恢复受累肌细胞dystrophin的表达。上调Pax7基因表达,则可能有效地修复受损肌组织,为DMD的治疗提供新的前景。 2.中医治疗 (1)辨证治疗 桌权以健脾温肾养肝、补益气血、舒筋活络为治则,药用党参、鸡血藤、白术、当归、黄芪、菟丝子、枸杞子、补骨脂、人参、附子、甘草、肉桂、砂仁,治疗1例,服药3个月能行走,继服5个月而痊愈。董廷瑶以温阳振痿法,用花椒1.5g,附子4.5g,,党参、黄芪、白术、鸡血藤、伸筋草各9g,治疗1例假性肥大型肌营养不良患者,服药2个月后行走自如,步态稳健。认为花椒辛热通络,振痿强筋,对阳虚者尤为适用。刘春华以温补脾阳法治疗1例面肩肱型肌营养不良,组方以黄芪、党参、补骨脂、茯苓、白术、肉豆蔻、干姜、五味子、大枣,服药半年余,休力恢复,能参加劳动。郭素华以补肾养肝、健脾益气、补髓益精法,药选黄芪、党参、补骨脂、山药、狗脊、菟丝子、威灵仙、牛膝、鹿角胶、萆 、黄柏、茯苓、沉香、紫河车、砂仁、治疗1例眼咽顺利,蹲站自如。黄水源以滋肾益精、清热利湿法,方以左归丸利四妙散加五加皮、秦艽治疗1例,服药72剂,体重增加,步行渐恢复常态。罗练华以治痿汤:党参、黄芪、生地黄、当归、山药、菟丝子、枸杞子、白术、茯苓、赤芍、牛膝、地龙、制马钱子(0.3g)、甘草,治疗4例假肥大型肌营养不良,药后肌力增加,蹲站自随如,随访20个月未复发,尚尔寿将该病分为肝风型、肾虚型和脾虚型,自拟复肌汤(胆南星、麦冬、石菖蒲、佛手、桃仁、党参、黄芪、珍珠母、牡蛎、僵蚕、钩藤、枸杞子、杜仲、白术等)复肌宁(天麻、全蝎、蜈蚣、地龙、牛膝、杜仲、黄芪共为末,每次2.5g,早晚服),随证合其他成药服用。 沙海汶以马钱复汤为主配合针刺按摩 等法治疗肌营养不良30例,疗程3~6个月,结果显效率为80%。组方;黄芪、山药、白术、当归、丹参、川芎、生地黄、肉苁蓉、地龙、牛膝、杜仲、附子、桑寄生、马钱子粉(0.3g),日1剂,20d为1个疗程。后又以复痿汤为主方,将该病分为脾肾虚兼痰湿内盛、肺气虚弱、风痰阻络、气阴两虚四型,分别以基本方合二陈治疗组200例,有效率为44%,P﹤0.005,有显著性差异。韦俊报道54例,分3型辩证施治宜健脾益气,活血通络,方选参苓白术散加地龙、当归;脾肾双虚型治宜健脾补肾,益气通络、方选补阳还五汤加党参、山茱萸;肝肾亏虚型,治宜补益肝肾,滋阴清热,方选虎潜丸加味。治疗结果:显效32例,有效22例,总有效率100%。张光泰以温肾荣筋汤治疗进行性肌营养不良16例,组方:熟地黄、杜仲、续断、桑寄生、马戟天、细辛 、牛膝、山茱萸、狗脊、附子、当归、赤芍、肉桂、鹿角胶。水煎服,日1剂。便干者加肉苁蓉,麻子仁,气虚者加黄芪,服100剂不效者加龟板、鹿茸、淫关藿、每服30剂间歇5d,疗程半年至3年。结果基本治愈2例,显效7例,有效5例,无效2例,总有效率87.5%。魏素琴等治疗1家4代10例眼咽型肌营养不良患者,健脾、益气、强筋壮骨,锁阳、杜仲、附子、牛膝、何首乌、地黄等。疗程3~6个月,结果症状及体征明显改善者3例,表现复视消失,睁眼对眼裂较治疗前增宽2cm以上,肌力提高1级以上,肌力提高1级以上,轻度好4例,无效3例。 (2)针刺疗法 常启明用针刺法治愈1例良性假肥大型肌营养不良患者。治则补脾益肾,活血通络。取穴:肾俞、髀关、足三里、环跳、梁丘、解溪、血海、商丘、委中、阴陵泉、脾俞透肾俞、环跳透承扶,阳陵透明陵,日1次。治疗半年,病人下肢活动正常,随访5年未复发。 (3)贴敷疗法 焦可运以局部贴敷法为主配合内服健步虎潜丸、平胃散治疗3例假性肥大型肌营养不良,其中2例缓解。贴敷方法:肉桂6g,丁香9g,川乌、草乌、乳香、没药各7.5g,红花、当归、川芎、透骨草各15g,烘干为细末制成膏药,腓肠肌处,每次贴4~6h。其作用机制,活血化瘀,缓解肌拘挛。 (3)气功疗法 葛玉玲等运用气功疗法治愈肝带型肌营养不良1例。治疗第一阶段:病人在气功师指导下练习自我内气运行4d,第二阶段:气功师作外气离体导引10d;第三阶段L自我练小周天功半月。治疗结果:患者步行自如,肌肉渐丰满。


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